Classificazione clinica

u003cstrongu003e- Categoria di classificazione: Ittiosi congenita autosomica recessiva ARCIu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica recessivau003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22 e NIPAL4u003c/strongu003eu003cbru003eL’eritrodermia ittiosiforme congenita (CIE) è una variante dell’ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI), una malattia rara dell’epidermide, caratterizzata da squame bianchicce e solide nel contesto della cute eritematosa che ricopre tutto il corpo.u003cbru003eu003cbru003eLa prevalenza è stimata in circa 1/200.000-1/1.000.000 soggetti.u003cbru003eu003cbru003eI pazienti presentano alla nascita squame solide bianchicce di dimensioni variabili associate a eritrodermia. Alcuni neonati sono avvolti da una leggera membrana di collodio (membrana translucida, brillante e tesa che assomiglia a uno strato cutaneo aggiuntivo) che, una volta staccatasi, esita in placche ed eritrodermia. Il quadro clinico può anche variare con il tempo e in risposta alla terapia. La cute è di solito soggetta a prurito e dolore e le squame possono ridurre la sensibilità. Si possono osservare altri segni clinici, di gravità variabile: ectropion persistente e complicazioni oculari correlate (cheratite, cicatrizzazione corneale), cheratoderma palmoplantare, alopecia, ritardo della crescita, bassa statura, prurito intenso, intolleranza al calore, distrofia ungueale e deficit uditivo (da accumulo di squame nell’orecchio esterno).u003cbru003eu003cbru003eLa CIE è una malattia geneticamente eterogenea. È dovuta alle u003cstrongu003emutazioni in uno dei seguenti geni: TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22 e NIPAL4, e un locus sul cromosoma 12p11.2-q13.u003c/strongu003e La maggior parte delle mutazioni è stata identificata nel gene TGM1, che codifica per la transglutaminasi 1, implicata nella formazione dell’involucro delle cellule epidermiche cornificate. ABCA12 codifica per un trasportatore ABC (cassetta che lega l’ATP) coinvolto nel trasporto dei lipidi. ALOX12B, ALOXE3 e CYP4F22 codificano rispettivamente per l’arachidonato 12(R)-lipossigenasi, l’arachidonato lipossigenasi-3 e la proteina citocromo P450, implicate nel metabolismo dei lipidi. NIPAL4 codifica per un recettore di membrana. Non è stata osservata una chiara correlazione genotipo-fenotipo.u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi si basa sull’aspetto della cute. Le caratteristiche istologiche della cute non sono specifiche. È possibile il test molecolare, anche se non è disponibile nei centri di medicina generale. In alcuni centri sono disponibili studi immunoistochimici che utilizzano gli anticorpi diretti contro la TGasi1 o il dosaggio enzimatico della TGasi1.u003cbru003eu003cbru003eAlla nascita, le diagnosi differenziali si pongono con le altre cause di eritrodermia neonatale (immunodeficienze congenite). Successivamente, la diagnosi differenziale si pone con le forme sindromiche dell’ittiosi, l’ittiosi Arlecchino, l’ittiosi lamellare, l’eritrodermia ittiosiforme reticolare congenita e la sindrome da desquamazione cutanea (skin peeling).u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi prenatale si basa sulle analisi del DNA con amniocentesi e prelievo di villi coriali. L’ultrasonografia può individuare la membrana di collodio.u003cbru003eu003cbru003eLa malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica per informarle del rischio di ricorrenza del 25%.u003cbru003eu003cbru003eLa presa in carico si basa su applicazioni quotidiane di emollienti. Possono essere usati i cheratolitici, anche se spesso non sono tollerati. I retinoidi orali possono essere somministrati nelle forme gravi della malattia, anche se sono meno tollerati rispetto a quanto si osserva nell’;ittiosi lamellare (IL) (dosi di solito inferiori rispetto a quelle somministrate per l’IL, 10-25 mg/d negli adulti).u003cbru003eu003cbru003eLa prognosi varia da lieve a grave (in particolare, nel periodo neonatale, per il rischio di sepsi). In alcuni pazienti è stato osservato un significativo miglioramento con il passare del tempo, anche se la malattia spesso resta stabile durante la vita del paziente, con periodi di esarcebazione. L’attesa di vita è normale. La malattia ha un forte impatto sulla qualità della vita a causa dell’alterazione dell’aspetto fisico, dei sintomi invalidanti e delle limitazioni causate dalla malattia e dal trattamento.u003cbru003eFonte: Orphanet

u003cstrongu003e- Categoria di classificazione: Ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI)u003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica recessivau003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: ABCA12u003c/strongu003eu003cbru003eL’ittiosi u0022Arlecchinou0022 (HI) è la variante più grave dell’ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI). È caratterizzata, alla nascita, da squame grandi, spesse e simili a placche su tutto il corpo (con grave ectropion, eclabium e orecchie appiattite), che evolvono in seguito in una grave eritrodermia desquamativa.u003cbru003eu003cbru003eLa prevalenza è stimata in meno di 1/1.000.000.u003cbru003eu003cbru003eI neonati affetti sono avvolti da una membrana di collodio (membrana translucida, brillante e tesa che assomiglia a uno strato cutaneo aggiuntivo), associata a placche a corazza, distribuite su tutto il corpo, che limitano gravemente il movimento. I segni facciali sono alterati da grave ectropion, edema congiuntivale, eclabium e naso ampio. I neonati spesso presentano contratture, sinechie dei padiglioni auricolari e/o delle dita dei piedi con potenziale rischio di autoamputazione. La mortalità è elevata nel periodo neonatale, in quanto i bambini sono suscettibili di una grave disregolazione della temperatura, problemi alimentari, infezioni e disturbi respiratori. Quando sopravvivono, la membrana di collodio si stacca dopo poche settimane e si trasforma in una eritrodermia con desquamazione grave ed ectropion persistente. Altri segni clinici spesso correlati sono il cheratoderma palmoplantare, il ritardo della crescita, la bassa statura, le malformazioni delle orecchie e delle dita, le anomalie ungueali e l’alopecia.u003cbru003eu003cbru003eL’HI è dovuta alle mutazioni recessive del u003cstrongu003egene ABCA12u003c/strongu003e, che codifica per un trasportatore ABC (cassetta che lega l’ATP) coinvolto nel trasporto dei lipidi, dai granuli lamellari alla superficie apicale dei cheratinociti dello strato granuloso. La correlazione genotipo-fenotipo è ancora poco chiara, anche se si ritiene che la maggior parte delle mutazioni patogenetiche comporti una grave perdita della funzione della proteina ABCA12, che interessa importanti domini nucleotidici o domini transmembrana, con il conseguente difetto di funzione della barriera lipidica.u003cbru003eLa diagnosi si basa sull’esame clinico. La biopsia non è utile, anche se rivela un’ortoipercheratosi compatta massiva. L’esame ultrastrutturale della cute mostra corpi lamellari anomali e una secrezione ridotta dei granuli lamellari nello strato corneo. L’analisi molecolare, quando disponibile, rivela le mutazioni di ABCA12.u003cbru003eL’HI può essere confusa con le forme meno gravi di collodium baby. In seguito, la diagnosi differenziale si pone con l’eritrodermia ittiosiforme congenita (CIE), la dermopatia restrittiva letale, l’ialinosi sistemica infantile e la sindrome di Neu-Laxova.u003cbru003eÈ indicata la diagnosi prenatale, che consiste nell’analisi del DNA sugli amniociti o sui villi coriali, piuttosto che nelle biopsie della cute fetale. L’ultrasonografia mostra desquamazione diffusa, contratture delle dita, padiglioni auricolari rudimentali e appiattiti, ipoplasia del naso, rime palpebrali estroflesse, bocca tipica da pesce, bocca aperta nella vita fetale e macroglossia.u003cbru003eu003cbru003eLa malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica per informarle del rischio di ricorrenza del 25%.u003cbru003eu003cbru003eNel periodo neonatale, la presa in carico richiede un approccio multidisciplinare (oftalmologi, chirurghi, dietologi e psicologi a supporto della famiglia). Potrebbe rendersi necessaria la gastrostomia. Sono raccomandati gli emollienti e i retinoidi orali (1mg/kg/d). È importante limitare le procedure invasive per evitare le infezioni cutanee. La presa in carico dei bambini che sopravvivono è simile a quello della CIE grave e consiste nell’uso di emollienti, di cheratolitici e di retinoidi.u003cbru003eu003cbru003eL’HI si associa a sostanziale morbilità (u0026lt;50%) e mortalità immediatamente dopo la nascita. I bambini che sopravvivono hanno un’attesa di vita normale, anche se possono sviluppare una grave malattia cutanea con interessamento degli occhi, associata a ectropion persistente, ritardo nel raggiungimento delle tappe miliari dello sviluppo, in particolare motorio e sociale.u003cbru003eFonte: Orphanet

Sinonimi: BCIE; EHK; EI; Eritrodermia ittiosiforme bollosa congenita; Eritrodermia ittiosiforme bollosa congenita di Brock; Ipercheratosi epidermolitica; Ittiosi bollosau003cbru003eu003cstrongu003e- Categoria di classificazione: ittiosi cheratinopatica (KPI)u003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica dominanteu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: KRT1 – KRT10u003c/strongu003eu003cbru003eL’ittiosi epidermolitica (EI) è un’ittiosi cheratinopatica rara (KPI), caratterizzata dalla formazione di vescicole alla nascita, che evolvono progressivamente in un fenotipo ipercheratosico.u003cbru003eLa prevalenza di tutti i tipi di KPI è stimata in 1/909.000 in Francia. La prevalenza esatta dell’EI non è nota. .u003cbru003eI neonati presentano attorno alla nascita eritroderma generalizzato, formazione massiva di vescicole, lieve desquamazione ed erosioni superficiali della cute nelle sedi di traumatismi minori e nelle aree di flessione. Successivamente si sviluppano, di solito nei primi mesi di vita, placche ipercheratosiche di colore giallo-marrone, spesso associate a un eritroderma. Con il passare del tempo, l’ipercheratosi peggiora, mentre la formazione delle vescicole in genere diminuisce, nonostante le possibili recidive successive ai traumi cutanei o nel corso dell’estate. L’ipercheratosi è di solito generalizzata, anche se alcuni pazienti presentano lesioni cutanee limitate, in particolare sulle aree di flessione, sulla parte anteriore del collo, sulla parete addominale e nella regione interglutea. In alcuni pazienti è coinvolta la regione palmoplantare. La cute è spesso pruriginosa e maleodorante; possono insorgere infezioni cutanee. Altre caratteristiche sono l’ipoidrosi, la desquamazione del cuoio capelluto, la distrofia ungueale. Nei casi gravi si osserva un ritardo della crescita. L’EI persiste nell’età adulta con ipercheratosi di intensità ed estensione variabili. Una variante clinica dell’EI, l’EI anulare (AEI), mostra una distribuzione anulare delle squame eritematose policicliche, che di solito si sviluppano sul tronco e sulle estremità, e tende a risolversi spontaneamente.u003cbru003eu003cbru003eLa malattia è causata dalle u003cstrongu003emutazioni nei geni che codificano per le cheratine epidermiche soprabasali 1 (KRT1; 12q13.13) e 10 (KRT10; 17q21-q23)u003c/strongu003e, che compromettono la formazione dei filamenti intermedi di cheratina nei cheratinociti soprabasali. È dimostrata una correlazione genotipo-fenotipo e, in genere, il coinvolgimento palmoplantare si associa alle mutazioni di KRT1. La localizzazione della mutazione può influenzare la gravità del fenotipo.u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi si basa sul quadro clinico e sull’esame istologico sulle biopsie delle lesioni cutanee, che mostrano ipercheratosi con ortocheratosi, ipergranulosi e citolisi dello strato spinoso superiore e degli strati granulari (ipercheratosi epidermolitica). La microscopia elettronica evidenzia cheratinociti soprabasali associati ad agglomerati di filamenti intermedi di cheratina dalla forma irregolare. I test genetici confermano la diagnosi.u003cbru003eu003cbru003eAlla nascita, la diagnosi differenziale si pone con la necrolisi epidermica tossica, l’epidermolisi bollosa ereditaria, l’incontinentia pigmenti e l’infezione erpetica mentre, nelle fasi successive, si pone con le altre KI, come l’EI superficiale e l’ittiosi a istrice di Curth Macklin.u003cbru003eu003cbru003eÈ disponibile la diagnosi genetica prenatale.u003cbru003eu003cbru003eLa maggior parte dei casi è sporadica. Gli altri casi sono trasmessi con modalità autosomica dominante, più raramente autosomica recessiva. Alle famiglie affette dovrebbe essere offerta la consulenza genetica.u003cbru003eu003cbru003eIl trattamento è sintomatico. Si usano per lo più emollienti, anche se la loro efficacia è limitata. I cheratolitici topici o l’acitretina orale possono migliorare le lesioni ipercheratosiche nelle forme gravi, ma possono comportare effetti avversi, come la fragilità cutanea e il peggioramento delle vesciche. I lavaggi antisettici riducono la colonizzazione batterica e il cattivo odore delle superfici cutanee. La terapia antibiotica è necessaria in presenza di infezione batterica.u003cbru003eu003cbru003eLa gravità della malattia è variabile. L’EI può avere un impatto sulla qualità della vita e causare problemi a livello sociale, a causa dell’aspetto della cute, del dolore, del prurito, del cattivo odore e/o delle infezioni ricorrenti. L’EI può essere anche potenzialmente letale nel periodo neonatale a causa delle infezioni e/o della disidratazione.u003cbru003eFonte: Orphanet

Sinonimi: Ittiosi bollosa di Siemens; SEIu003cbru003eu003cstrongu003e- Categoria di classificazione: ittiosi cheratinopatica (KPI)u003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica dominanteu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: KRT2u003c/strongu003eu003cbru003eL’ittiosi epidermolitica superficiale (SEI) è un’ittiosi cheratinopatica rara (KI; si veda questo termine), caratterizzata alla nascita dalla presenza di vesciche ed erosioni superficiali.u003cbru003eu003cbru003eSono state descritte meno di 30 famiglie.u003cbru003eu003cbru003eI segni clinici della SEI sono simili, ma più lievi, rispetto a quelli dell’ittiosi epidermolitica (EI; si veda questo termine). La SEI si manifesta alla nascita o in epoca neonatale, con la formazione poco accentuata di bolle superficiali, più frequente sulle aree flessorie, sulle creste tibiali, sull’addome e sulle estremità. Dopo un paio di settimane, la cute comincia a staccarsi lasciando delle aree scoperte caratteristiche, con cute normale (cosiddetto fenomeno della muta/mauserung). Soprattutto sugli arti, sulla parte inferiore del tronco e sulle aree flessorie si sviluppa una lieve ipercheratosi variabile di colore grigio, ad andamento ondulato. La formazione delle vescicole si attenua con l’età, ma persiste durante l’infanzia e, a volte, anche nell’età adulta, in risposta ai traumi, al calore o alla sudorazione eccessiva. Di solito non è coinvolta la regione palmoplantare, anche se occasionalmente possono essere presenti vescicole palmoplantari, di solito associate a iperidrosi. Non è presente un particolare odore corporeo.u003cbru003eu003cbru003eLa SEI è causata dalle u003cstrongu003emutazioni nel gene KRT2u003c/strongu003e, che codifica per la cheratina 2. Queste mutazioni alterano la formazione dei filamenti di cheratina e indeboliscono la stabilità strutturale del citoscheletro dei cheratinociti.u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi si basa sull’esame clinico e istologico sulle biopsie delle lesioni cutanee, che rivelano acantosi, prominenza dello strato granulare, alterazioni epidermolitiche negli strati spinoso superiore e granulare, iperortocheratosi e formazione intracorneale di vescicole. All’esame al microscopio elettronico, i cheratinociti dello strato granulare mostrano alterazioni strutturali dei tonofilamenti. L’analisi molecolare, quando disponibile, evidenzia mutazioni del gene KRT2.u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi differenziale si pone con l’;ittiosi epidermolitica, la sindrome della desquamazione cutanea, la sindrome della cute ustionata da Stafilocco (si vedano questi termini) e la dermatite atopica.u003cbru003eu003cbru003eÈ disponibile la diagnosi genetica prenatale per le ittiosi ereditarie (si veda questo termine), ma non viene di solito proposta per la SEI, in quanto ha un decorso non grave.u003cbru003eu003cbru003eLa trasmissione è autosomica dominante. Alle famiglie affette dovrebbe essere offerta la consulenza genetica. Un genitore affetto ha un rischio medio del 50% di trasmettere la malattia ai figli.u003cbru003eu003cbru003eIl trattamento è sintomatico. I cheratolitici topici blandi e gli emollienti possono essere usati per ridurre l’ipercheratosi. Inoltre, le basse dosi di retinoidi orali possono attenuare l’ipercheratosi, ma devono essere usati con cautela a causa dei loro effetti collaterali e del loro effetto sull’aumento della fragilità cutanea. La terapia antibiotica è necessaria per trattare le infezioni secondarie.u003cbru003eu003cbru003eLa SEI è di solito una malattia lieve. L’aspettativa di vita è normale e la qualità di vita non è gravemente compromessa.u003cbru003eFonte: Orphanet

Sinonimi: Ittiosi lamellare classica; Ittiosi lamellare congenita; LIu003cbru003eu003cstrongu003e- Categoria di classificazione: Ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI)u003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica recessivau003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: TGM1, ABCA12, ALOX12B e NIPAL4u003c/strongu003e.u003cbru003eL’ittiosi lamellare (IL) è una malattia della cheratinizzazione, caratterizzata dalla presenza di squame di grandi dimensioni su tutto il corpo, in assenza di un’eritrodermia significativa.u003cbru003eu003cbru003eÈ la variante più comune di ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI; si veda questo termine). La prevalenza è stimata in circa 1/100.000-1/1.000.000 soggetti.u003cbru003eu003cbru003eI neonati sono spesso avvolti da una membrana di collodio (membrana translucida, brillante e tesa che assomiglia a uno strato cutaneo aggiuntivo), con ectropion ed eclabium. Quando la membrana si stacca (dopo 1-2 settimane), diventano evidenti le squame che ricoprono tutto il corpo. Nell’IL classica, le squame sono grandi, scure, simili a placche. Sono possibili forme più sfumate con squame più chiare e sottili. Contrariamente a quanto succede nell’eritrodermia ittiosiforme congenita (CIE), non è presente una significativa eritrodermia. Ciò nonostante, l’IL e la CIE rappresentano i due estremi di uno stesso spettro e la maggior parte dei pazienti presenta fenotipi intermedi. Inoltre, i fenotipi dei pazienti possono cambiare con il tempo o a seguito di terapia. La cute è di solito soggetta a prurito e dolore (crepe cutanee), la mobilità può essere limitata dalla rigidità cutanea e la sensibilità può essere ridotta dall’;aumento dello spessore della cute. Altri segni correlati comprendono: ectropion persistente e complicazioni oculari correlate (cheratite, cicatrizzazione corneale), distrofia ungueale, alopecia cicatriziale, cheratoderma palmoplantare, ritardo della crescita, bassa statura, ipoidrosi con intolleranza al calore e sordità (da accumulo di squame nell’orecchio esterno).u003cbru003eu003cbru003eL’IL è una malattia geneticamente eterogenea. È dovuta alle u003cstrongu003emutazioni dei geni TGM1, ABCA12, ALOX12B e NIPAL4u003c/strongu003e. La maggior parte delle mutazioni è stata individuata nel gene TGM1, che codifica per la transglutaminasi 1, implicata nella formazione dell’involucro delle cellule epidermiche cornificate. ABCA12 codifica per un trasportatore ABC (cassetta che lega l’ATP), implicato nel trasporto dei lipidi, ALOX12B codifica per l’arachidonato 12(R)-lipossigenasi coinvolto nel metabolismo dei lipidi, e NIPAL4 codifica per un recettore di membrana. Non è stata osservata una chiara correlazione genotipo-fenotipo.u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi si basa sull’aspetto clinico della cute. Le caratteristiche istologiche della cute non sono specifiche. Si possono effettuare test molecolari, anche se non sono disponibili nei centri di medicina generale. In alcuni centri sono possibili studi immunoistochimici che utilizzano gli anticorpi diretti contro la TGasi 1 o il dosaggio enzimatico della TGasi 1.u003cbru003eu003cbru003eLe diagnosi differenziali si pongono con le forme sindromiche dell’ittiosi, l’ittiosi recessiva legata all’X e l’ittiosi volgare autosomica dominante nelle forme lievi, e la CIE nel caso dell’eritrodermia (si vedano questi termini).u003cbru003eu003cbru003eLa diagnosi prenatale si basa sulle analisi del DNA con amniocentesi e prelievo dei villi coriali. L’ultrasonografia può identificare la membrana di collodio.u003cbru003eu003cbru003eLa malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica per informarle del rischio di ricorrenza del 25%.u003cbru003eu003cbru003eLa presa in carico si basa su applicazioni quotidiane di emollienti o cheratolitici. I retinoidi orali sono utili nelle forme gravi (di solito più di 35 mg/d negli adulti, 0,7 mg/kg/d nei bambini).u003cbru003eu003cbru003eLa prognosi è variabile. Nel periodo neonatale, i pazienti rischiano di incorrere in una sepsi e in disturbi idro-elettrolitici. La malattia spesso resta stabile per tutta la vita, con periodi di esarcebazione. Le attese di vita sono normali. La malattia ha un forte impatto sulla qualità della vita a causa dell’alterazione dell’aspetto fisico, dei sintomi invalidanti e delle limitazioni causate dalla malattia e dal trattamento.u003cbru003eFonte: Orphanet

Le u003cstrongu003eIttiosi non sindromiche u003c/strongu003esi esprimono soltanto a livello cutaneo e comprendono:u003cbru003eu003cstrongu003eITTIOSI COMUNIu003c/strongu003e:u003cbru003eu003cstrongu003eittiosi volgare dominante u003c/strongu003e(gene di profilagrina FLG)u003cbru003eu003cstrongu003eX linked recessiva u003c/strongu003e(gene di steroidi sulfatasi STS);u003cbru003eu003cbru003eu003cstrongu003eITTIOSI CONGENITE AUTOSOMICHE RECESSIVE (ARCI)u003c/strongu003e:u003cbru003eu003cstrongu003eittiosi Arlecchino u003c/strongu003e(HI)u003cbru003eu003cstrongu003eittiosi lamellare u003c/strongu003e(LI)u003cbru003eu003cstrongu003eeritrodermia congenita ittiosiforme u003c/strongu003e(CIE)u003cbru003ealtre varianti minori (es ittiosi a u0022costume da bagnou0022);u003cbru003eu003cbru003eu003cstrongu003eITTIOSI CHERATINOPATICHE (KPI)u003c/strongu003e:u003cbru003eu003cstrongu003eittiosi epidermoliticau003c/strongu003e (EI)u003cbru003eu003cstrongu003eittiosi epidermolitica superficialeu003c/strongu003e (SEI)u003cbru003ealtre forme e varianti minori (es.Ittiosi a istrice/Curth-Macklin – Ittiosi in confetti/variegata/congenita reticolare –  ittiosi epidermolitica anulare AEI)

Le u003cstrongu003eIttiosi sindromiche u003c/strongu003esi esprimono e livello cutaneo ed in altri organi e comprendono:u003cbru003e– ittiosi sindromiche X linked (IFAP, Conradi-Hünermann-Happle, etc.)u003cbru003e– ittiosi sindromiche autosomiche con prevalenti anomalie dei capelli, con prevalenti segni neurologici, a decorso fatale, con altri segni associati (Netherton, Sjögren-Larsson, Kid, Refsum, etc).

u003cstrongu003e- Categoria di classificazione: Ittiosi Comuneu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica dominanteu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: filaggrina  (FLG)u003c/strongu003eu003cbru003eL’ittiosi volgare è la più comune (circa 1 caso ogni 250 nascite secondo varie stime) e dunque non rientra nella classificazione delle malattie rare. E’ la meno severa forma di ittiosi ereditaria. Colpisce sia i maschi che le femmine circa con la stessa frequenza. L’ereditarietà dell’ittiosi volgare è definita in termine medico come autosomica dominante, il che significa che la malattia è trasmessa da un gene portato da uno dei genitori; oppure potrebbe essersi manifestata per una mutazione spontanea direttamente nella persona malata (quindi per la prima volta in famiglia). Nella ittiosi volgare è presente un difetto nella sintesi di una sostanza dell’epidermide, u003cstrongu003ela filaggrina  (FLG).u003c/strongu003eu003cbru003eLa malattia non è presente alla nascita ma si manifesta durante i primi mesi di vita con la comparsa di sottili squame biancastre che si presentano come attaccate alla cute sottostante; le parti dove si manifestano particolarmente sono il tronco ed alcune zone degli arti, mentre la pelle delle aree di piega (ad esempio i cavi dei gomiti e delle ginocchia, le ascelle e gli inguini) è pressochè normale. Si può avere a volte anche un lieve ispessimento della cute della fronte e delle guance mentre la pelle delle palme delle mani e delle piante dei piedi ha uno spessore maggiore del normale. Possono essere presenti inoltre fissurazioni cioè piccoli spacchi superficiali e prurito di intensità variabile, entrambi legati alla maggior secchezza cutanea. Le manifestazioni sono differenti per intensità, avendosi in alcuni malati degli aspetti simili a quanto sopra descritto, in altri invece manifestazioni minori, in altri ancora semplicemente la sensazione di pelle secca e ruvida. In circa metà dei casi la ittiosi volgare si associa a forme di eczema costituzionale o di altre malattie su base allergica. Molto spesso agli arti vi è la condizione di cheratosi follicolare, che consiste in un ispessimento cutaneo circoscritto agli sbocchi dei follicoli dei peli che conferisce un aspetto ruvido e rugoso al tatto. Non sono invece colpiti organi interni. I disturbi della pelle tendono a durare per tutta la vita ma non sono fissi nel tempo; peggiorano in inverno e nei climi secchi, mentre migliorano nettamente fino a regredire anche completamente in estate e nei climi umidi.u003cbru003eNon vi è attualmente una cura che guarisca l’ittiosi volgare in maniera definitiva. I trattamenti che vengono praticati hanno lo scopo di limitare i disagi dovuti alla presenza della pelle secca e delle squame. Si utilizzano quindi prevalentemente delle medicazioni a base di sostanze emollienti e di prodotti detti cheratolitici, che tendono a favorire cioè la eliminazione delle squame. Fra questo ultimi si utilizzano ad esempio l’acido salicilico in percentuali del 2-5% e anche maggiori, l’urea a percentuali dal 3% al 20% circa, il lattato d’ammonio al 6-12% e altre sostanze con azione simile (acido retinoico, acido glicolico). Questi prodotti vengono abbinati a sostanze emollienti come vaselina, lanolina, propilenglicoli ed altri. Altri prodotti da applicare sulla pelle sono ad esempio alcuni derivati dei retinoidi e il calcipotriolo. Il limite di tutte queste cure è che l’effetto è temporaneo e le medicazioni devono essere ripetute per mantenere l’efficacia.u003cbru003eFonte: Dottor Alberto Reseghetti. Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare u0022ALDO e CELE DACCOu0022 Ranica

Sinonimi: Deficit di solfatasi steroidea; Ittiosi legata all’X; Ittiosi X Linked recessiva RXLI; XLIu003cbru003eu003cstrongu003e- Categoria di classificazione: Ittiosi Comuneu003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Modalità di trasmissione: autosomica recessivau003c/strongu003eu003cbru003eu003cstrongu003e- Geni interessati: STS – steroid sulfatase (microsomal), isozyme S; ARSC, ARSC1, arylsulfatase C, steroid sulfatase (microsomal), arylsulfatase C, isozyme Su003c/strongu003eu003cbru003eL’ittiosi recessiva legata all’X (RXLI) è una genodermatosi appartenente ai disturbi mendeliani della corneificazione (MeDOC), caratterizzati da ipercheratosi generalizzata e desquamazione cutanea.u003cbru003eu003cbru003eLa RXLI interessa esclusivamente i maschi. È il secondo tipo più comune di ittiosi con una prevalenza di 1/2.000-1/6.000 maschi.u003cbru003eu003cbru003eLa malattia esordisce nei primi giorni di vita con la comparsa di squame poco aderenti, poligonali, non eritematose, generalizzate, che si concentrano sul torace, sulle aree estensorie e flessorie delle estremità e sul collo (aspetto da u0022collo sporcou0022). In genere sono risparmiate le pieghe cutanee, il palmo delle mani e le piante dei piedi. La desquamazione migliora con l’età e durante l’estate. Può essere presente un ritardo nella nascita (insufficiente dilatazione cervicale). In circa il 20% di tutti i casi si osservano manifestanifestazioni extracutanee, come i testicoli ritenuti, che di solito non comportano ipogonadismo. Le opacità corneali sono comuni, anche se di solito non compromettono la vista. Il 40% dei maschi soffre del disturbo da deficit di attenzione e iperattività, per lo più del sottotipo disattentivo. Il 25% dei pazienti soddisfa i criteri dei disturbi dello spettro autistico o del linguaggio e della comunicazioni correlati. Di rado, possono presentarsi sintomi extracutanei gravi (anosmia o aplasia renale unilaterale), in tal caso l’ittiosi si considera parte di una sindrome (RXLI sindromica).u003cbru003eu003cbru003eL’ittiosi legata all’X è un difetto del metabolismo dei lipidi epidermici da mutazioni o delezioni inattivanti nel gene della steroide-solfatasi, STS (Xp22.3). STS codifica per un’idrolasi lipidica dello strato corneo, che regola l’omeostasi della permeabilità di barriera e della desquamazione, catalizzando l’idrolisi dei solfati steroidei (colesterolo solfato CS04, ormoni steroidei solfatati). Il deficit di STS comporta un aumento dei livelli di CS04, che inibisce le serin-proteasi dell’epidermide che, a loro volta, provocano la riduzione della desquamazione dei corneociti con ipercheratosi da ritenzione. Esistono casi di RXLI sindromica molto più rari, dovuti alla delezione dei geni contigui al gene STS, che si associano alla sindrome di Kallmann, all’ipogonadismo ipogonadotropo, all’albinismo oculare tipo 1 (si veda questo termine) o alla stenosi ipertrofica del piloro.u003cbru003eLa diagnosi si basa sui segni clinici e sulla storia familiare. È confermata dalle analisi biochimiche (elettroforesi delle proteine sieriche, dosaggio dell’attività di STS nei fibroblasti o nei leucociti) e molecolari/citogenetiche (reazione a catena della polimerasi, PCR; ibridazioneu003cemu003e in situ u003c/emu003efluorescente, FISH). L’istologia o l’ultrastruttura della cute sono utili per differenziare l’ittiosi volgare.u003cbru003eLa diagnosi differenziale si pone con l’ittiosi volgare, l’ittiosi congenita autosomica recessiva (ARCI) o ittiosi lamellare, la RLXI sindromica o il deficit multiplo della solfatasi (si vedano questi termini).u003cbru003eLa misurazione dei livelli di steroidi nelle urine e nel siero della madre può mostrare una diminuzione dei livelli degli estrogeni. Pertanto, la RXLI può essere individuata in utero, quando si misurano i livelli materni di estriolo durante lo screening della sindrome di Down e di altre malattie.u003cbru003eLa XLRI è trasmessa come carattere recessivo legato all’X: interessa i maschi ed è ereditata attraverso le femmine portatrici. Sono state descritte raramente femmine affette.u003cbru003eu003cbru003eIl trattamento consiste nell’idratazione e nell’ammorbidimento della cute mediante l’uso di oli da bagno lubrificanti ed emollienti contenenti umettanti e cheratolici (urea, acido lattico e acido glicolico). Nei pazienti adulti, rappresentano un’opzione i retinoidi sistemici, ad esempio durante l’inverno, quando l’ittiosi spesso si aggrava.u003cbru003eLa RXLI rappresenta una forma benigna di ittiosi. L’ittiosi persiste per tutta la vita del paziente, mentre l’ipercheratosi e la desquamazione possono migliorare con l’età. L’attesa di vita è normale.

Sinonimi:u003cbru003eIttiosi istrice-simile-sordità-cheratiteu003cbru003eSindrome di Senteru003cbru003eSindrome KID/HIDu003cbru003eu003cbru003eLa sindrome cheratite-ittiosi simil-istrice-sordità (KID/HID) è una malattia rara ectodermica congenita, caratterizzata da cheratite vascolarizzante, lesioni cutanee ipercheratosiche e sordità. Sono stati descritti meno di 100 casi. I pazienti di solito presentano alla nascita eritema generalizzato e desquamazione ittiosiforme. I segni cutanei sono progressivi e comprendono un’eritrocheratodermia con placche cheratosiche e eritematose bene demarcate e un aspetto verrucoso che interessa prevalentemente il volto, il cuoio capelluto, le orecchie, i gomiti e le ginocchia. Le altre alterazioni cutanee consistono in rughe profonde attorno alla bocca, ipercheratosi palmoplantare (PPHK) con cheratodermia e un aspetto ‘a grani di cuoio’, ipercheratosi follicolare del tronco e ipercheratosi a punta (ittiosi simil-istrice) in alcuni casi. Le lesioni cutanee tendono a infettarsi e sono stati segnalati rari casi a esito letale a seguito di infezioni ricorrenti con setticemia. Sono comuni la distrofia ungueale, l’alopecia, l’assenza o la rarefazione delle sopracciglia e delle ciglia. I pazienti presentano una suscettibilità ai carcinomi a cellule squamose e della lingua. La sordità è congenita, di solito neurosensoriale, spesso profonda. In alcuni pazienti mancano i segni oculari, che possono però presentarsi in altri pazienti durante l’infanzia e l’adolescenza con fotofobia, cheratite punteggiata e vascolarizzazione corneale progressiva, che esita nella perdita della vista. L’associazione tra la perdita della vista e dell’udito può causare un grave ritardo dello sviluppo. In alcuni casi sono stati osservati disturbi neuromuscolari e cerebellari. La sindrome KID/HID è dovuta alle mutazioni del dominio N-terminale e del primo loop extracellulare del gene GJB2 (13q11-q12), che codifica per la connessina-26. Un paziente con KID e atrichia presentava una mutazione del gene GJB6 (13q12), che codifica per la connessina-30. Molti casi sono sporadici, anche se sono stati descritti casi familiari a trasmissione autosomica dominante. Sono stati osservati alcuni casi di sindrome KID da mosaicismo germinale parentale per il gene GJB2. La diagnosi si basa sugli esami dermatologici, oftalmologici e dell’udito. Le alterazioni istologiche non sono specifiche con acantosi e ipercheratosi ortocheratosica. La risonanza magnetica è utile per documentare le anomalie cerebellari. La diagnosi può essere confermata dalle analisi molecolari. La diagnosi differenziale si pone con le eritrocheratodermie, come la sindrome di Clouston e la cheratosi follicolare spinulosa decalvante (si vedano questi termini). Alle famiglie affette è proposta la consulenza genetica, in quanto il rischio di trasmissione da un genitore affetto è del 50%. Le lesioni cutanee segmentali possono essere riconducibili a mosaicismi somatici e germinali e sono a rischio per la trasmissione di una forma generalizzata. La diagnosi prenatale è disponibile per le famiglie di un probando (forma generalizzata o mosaicismo), in cui sia stata identificata la mutazione patogenetica. La presa in carico è solo sintomatica. L’uso di retinoidi per via sistemica è controverso e diversi studi hanno suggerito di trattare i sintomi cutanei solo con l’uso di terapie topiche (emollienti blandi e cheratolitici topici). I pazienti con KID/HID devono sottoporsi a controlli regolari per la prevenzione dei carcinomi delle mucose. Si raccomanda un attento follow-up otorinolaringoiatrico e oftalmologico. I pazienti con perdita della vista e dell’udito devono essere trattati con programmi mirati. In alcuni casi sono utili gli impianti cocleari. La prognosi è variabile. Sebbene i casi con esito letale siano rari, i segni cutanei persistono, sono di solito gravi e si associano a infezioni ricorrenti e a rischio aumentato di carcinoma delle mucose. La perdita della vista e dell’udito causa un grave ritardo dello sviluppo.u003cbru003eFonte: Orphanet

Sinonimi:u003cbru003eNS – Sindrome dei capelli a bambùSindrome di Comèl-Nethertonu003cbru003eu003cbru003eè una malattia cutanea caratterizzata da eritroderma ittiosiforme congenito (CIE) associato a un difetto caratteristico del fusto del capello (tricoressi invaginata; TI) e sintomi di atopia. L’incidenza è stimata in 1/200.000 nascite. Di solito i pazienti presentano alla nascita eritrodermia e desquamazione generalizzata e ritardo della crescita. Sono frequenti la disidratazione ipernatremica, le infezioni ricorrenti e il malassorbimento intestinale con diarrea. Il decorso della malattia è eterogeneo: l’eritrodermia generalizzata può persistere in alcuni pazienti, anche se di solito evolve durante l’infanzia nell’ittiosi lineare circonflessa (ILC). L’ILC è una malattia cutanea più lieve e altamente caratteristica, che consiste in placche eritematose migranti con squame a doppio margine. Le anomalie dei capelli di solito diventano evidenti dopo il periodo neonatale, e i capelli radi e fragili sono dovuti alla TI (capelli a bambù osservati alla microscopia ottica) e a altre anomalie del fusto (pili torti e/o tricoressi nodosa). Sono colpite anche le ciglia e le sopracciglia. La maggior parte dei pazienti sviluppa sintomi di atopia, compresa l’asma, la dermatite atopica, le allergie alimentari, l’orticaria, l’angioedema e presenta livelli elevati di IgE. Altri segni clinici sono il ritardo della crescita e dello sviluppo, la bassa statura e, raramente, l’aminoaciduria intermittente. Alcuni casi si associano a deficit cognitivo. La SN è una malattia autosomica recessiva dovuta alle mutazioni del gene SPINK5 (5q31-q32) che codifica per LEKTI, un inibitore della proteasi serinica. Il deficit di LEKTI produce un aumento dell’;attività idrolitica tripsina-simile nello strato corneo (SC), provocando una desquamazione prematura dello SC e un difetto grave della barriera cutanea. La diagnosi precoce può essere problematica, in quanto i segni più caratteristici (TI e ILC) compaiono di solito non prima dell’infanzia. Ai fini diagnostici è stato proposto un test immunoistochimico sulle biopsie cutanee, che mette in evidenza il deficit di LEKTI, anche se la conferma della diagnosi deve avvenire con l’identificazione della mutazione patogenetica attraverso le indagini molecolari. La diagnosi differenziale si pone con le altre eritrodermie infantili, in particolare l’eritroderma ittiosiforme congenito non bolloso (si veda questo termine) e la psoriasi eritrodermica. Devono essere escluse anche la dermatite atopica, l’ittiosi lamellare (si veda questo termine), le sindromi da immunodeficienza primitiva, la dermatite seborroica e l’acrodermatite enteropatica (si veda questo termine). È possibile la diagnosi molecolare prenatale e deve essere proposta la consulenza genetica alle famiglie affette. Il trattamento è sintomatico e richiede una presa in carico tempestiva delle complicazioni neonatali e l’uso a lungo termine di emollienti per il trattamento dei sintomi cutanei. L’uso di steroidi e di immunomodulatori topici (tacrolimus e pimecrolimus) ha prodotto benefici in alcuni casi, anche se tali farmaci non sono indicati per un uso o un trattamento a lungo termine su superfici estese, in quanto il difetto della barriera cutanea produce un eccessivo assorbimento sistemico dei farmaci. La prognosi può essere grave nei neonati che presentano complicazioni che possono portare al decesso e, di fatto, la letalità postnatale è elevata. I sintomi cutanei e le anomalie dei capelli persistono per tutta la vita, anche se di solito la malattia migliora con l’età e la maggior parte dei pazienti inizia a crescere dopo i due anni.u003cbru003eu003cstrongu003eFonte: Orphanetu003c/strongu003e

Sinonimi:u003cbru003eDeficit di aldeide deidrogenasiu003cbru003eu003cbru003eE’ una malattia neurocutanea causata da un errore congenito del metabolismo dei lipidi. E’ caratterizzata da ittiosi congenita, deficit cognitivo e spasticità. La prevalenza è stimata in circa 1:250.000 nel mondo, ma la sindrome è più comune in Svezia per un effetto fondatore. I segni clinici si sviluppano nel periodo prenatale e durante l’infanzia. L’ipercheratosi lieve è di solito presente alla nascita e progredisce verso l’ittiosi generalizzata, soprattutto sulle pieghe di flessione, sulla nuca, sul tronco e sulle estremità. A differenza di altre forme di ittiosi, il prurito è un segno prominente. Spesso è presente alla nascita una dermatite leggermente eritematosa, che tende a scomparire con l’età. I segni neurologici compaiono nel primo o nel secondo anno di vita e consistono in un ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio, secondario a diplegia spastica e, molto più raramente, a tetraplegia spastica. Circa la metà dei pazienti non deambula. Le crisi epilettiche sono presenti in circa il 40% dei casi. Il deficit cognitivo varia da lieve a grave, anche se sono riportati rari pazienti con intelligenza normale. Il ritardo del linguaggio e la disartria sono comuni. Spesso è presente interessamento oculare con inclusioni cristalline nella retina (definite anche puntini bianchi luminosi), che sovrastano la fovea. La fotofobia e la miopia sono comuni. Sono state osservate anomalie dei dermatoglifi. I pazienti tendono a nascere pretermine. La SLS è causata da mutazioni nel gene ALDH3A2 (17p11.2), che codifica per l’aldeide deidrogenasi degli acidi grassi (FALDH), un enzima che catalizza l’ossidazione dei gruppi aldeidici degli acidi grassi. Sono state identificate oltre 70 mutazioni comprese le sostituzioni aminoacidiche, le delezioni, le inserzioni e gli errori di splicing. La trasmissione è autosomica recessiva. La SLS viene diagnosticata in base alla misurazione dell’attività della FALDH o della alcol-ossidoreduttasi degli acidigrassi (FAO) su colture di fibroblasti allestite a partire da biopsie cutanee. La diagnosi può essere confermata dalla ricerca delle mutazioni note attraverso una reazione a catena della polimerasi allele-specifica o mediante sequenziamento diretto del gene ALDH3A2. Nella prima infanzia, prima dell’esordio della spasticità, la diagnosi differenziale si pone con altre forme di ittiosi congenita, come l’ittiosi lamellare e l’eritroderma congenito ittiosiforme (si vedano questi termini). Quando compaiono i sintomi neurologici nella tarda infanzia, la diagnosi differenziale comprende diverse altre sindromi neuro-ittiosiche, come la malattia da accumulo di lipidi neutri (sindrome di Chanarin-Dorfman), la deficienza multipla di solfatasi e la malattia di Refsum (si vedano questi termini). La diagnosi prenatale è possibile con le analisi biochimiche o molecolari sugli amniociti o sul trofoblasto. La presa in carico dovrebbe essere multidisciplinare, comprendendo i neurologi, i dermatologi, gli oculisti, gli ortopedici e i fisioterapisti. Il trattamento dell’ittiosi consiste in applicazioni topiche di agenti cheratolitici o nell’uso di retinoidi per via sistemica. Le crisi epilettiche spesso rispondono alla terapia anticonvulsivante e la spasticità viene alleviata dagli interventi chirurgici. L’ittiosi può beneficiare di diete speciali con supplementazione di acidi grassi a catena media, ma gli effetti sono limitati. I pazienti di solito sopravvivono fino all’età adulta, ma richiedono cure per tutta la vita. Dopo la pubertà i segni neurologici e il deficit cognitivo non progrediscono. I pazienti che sviluppano sintomi precoci tendono ad avere forme clinicamente più gravi.u003cbru003eu003cstrongu003eFonte: Orphanetu003c/strongu003e