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Individuato il gene responsabile dell’ittiosi Arlecchino

Dr. Jouni Uitto - Presidente del Dipartimento di Dermatologia e Biologia Cutanea e Direttore dell’Istituto di Medicina Molecolare del Jefferson Medical College dell’Università Thomas Jefferson di Filadelfia (USA).

L’ittiosi di tipo “Arlecchino” è una gravissima disfunzione congenita della pelle (genodermatosi), che spesso porta alla morte del neonato quasi subito dopo la nascita. L’Ittiosi Arlecchino è conosciuta anche come “Feto Arlecchino” giacché i bimbi che ne sono colpiti – nella maggior parte dei casi – nascono prematuri. I neonati sono rivestiti di una spessa pelle che ha l’apparenza di una corazza e che ne impedisce seriamente i movimenti. Quando, dopo la nascita, questa pelle si asciuga forma delle dure placche romboidali che interessano i lineamenti facciali con deformazione di labbra, palpebre ed orecchie. Generalmente i neonati con Ittiosi Arlecchino non sopravvivono che pochi giorni per le difficoltà respiratorie, infezioni batteriche e difficoltà di nutrizione. In seguito all’affinamento di cure intensive neonatali adeguate, si è ottenuta la sopravvivenza di alcuni pazienti i quali manifestano successivamente sintomi dermatologici simili a quelli delle persone affette da forme severe di Eritrodermia Ittiosiforme Congenita non bollosa (CIE), cioè pelle arrossata e desquamante ma senza vesciche.

La base molecolare dell’ittiosi Arlecchino era sconosciuta fino a poco tempo fa. Ora due gruppi di ricercatori sono riusciti a dimostrare la presenza di mutazioni nel gene ABCA12 in soggetti con tale patologia. Inizialmente un gruppo di scienziati del Centro per le ricerche Cutanee di Londra hanno iniziato ad identificare e mappare tute le minuscole variazioni nelle sequenze del DNA in famiglie con bambini affetti e non da Ittiosi Arlecchino. La valutazione di questi gruppi familiari ha consentito di fisare il probabile sito del gene responsabile sul braccio lungo del cromosoma 2. Marcatori microsatellitari ha circoscritto l’attenzione sulla posizione in cui si trovano 6 geni identificabili. In questa regione relativamente piccola del cromosoma, il gene ABCA12 è stato ritenuto il migliore candidato per due motivi. In primo luogo una caratteristica delle cellule dell’epidermide nell’Ittiosi Arlecchino è il modo anomalo in cui i lipidi (grassi) vengono trasportati e depositati negli strati superficiali della pelle, insieme con anormali granuli lamellari (sono minuscoli granelli che risalgono attraverso la pelle, depositando i lipidi negli spazi intercellulari dell’epidermide). Inoltre il gene ABCA12 potrebbe codificare una proteina di trasporto transmembrana [sono proteine che attraversano le membrane e fungono da canali] coinvolta nel trasporto dei lipidi epidermici. Secondariamente, il gene ABCA12 è stato associato a mutazioni in una forma più lieve di ittiosi – l’Ittiosi Lamellare – affine nei sintomi all’Ittiosi Arlecchino, nei soggetti che sopravvivono oltre il periodo neonatale. La sequenza del gene ABCA12 ha permesso l’identificazione delle mutazioni in entrambi gli alleli [le due copie del codice genetico] in 11 dei 12 casi studiati; con una sola eccezione, tutti i casi hanno evidenziato coppie identiche di geni portatori delle mutazioni sospettate di dare come risultato una proteina ridotta o mancante.

Autonomamente, un gruppo di ricerca dell’Hokkaido University (Giappone) ha utilizzato l’approccio del “gene candidato” per studiare il gene ABCA12 su soggetti con Ittiosi Arlecchino. Come i ricercatori inglesi, gli scienziati giapponesi sono stati in grado di identificare mutazioni nel gene ABCA12 causa probabile di un accorciamento o una delezione di regioni altamente conservate della proteina codificata [significa che la proteina codificata dal gene è riscontrabile in varie altre specie e quindi si presume abbia una funzione importante]. Questi ricercatori hanno inoltre dimostrato, in cellule epidermiche normali, l’effettodella proteina ABCA12 sui granuli lamellari e in aree di fusione tra granuli lamellari e membrana cellulare. Il gruppo giapponese ha osservato l’espressione di ABCA12 nel normale processo di cheratinizzazione della pelle umana, ed ha quindi confermato la presenza del difetto che causa la congestione delle secrezioni lipidiche nella pelle di pazienti affetti da Ittiosi Arlecchino. Infine, la secrezione di lipidi mediata dai granuli lamellari è ripresa normalmente in cheratinociti [le cellule della pelle non correttamente funzionanti nell’Ittiosi Arlecchino] coltivati in vitro, non appena vi si è trasferito il gene ABCA12 normale. E’ quindi evidente, in base ai due studi, che le mutazioni del gene ABCA12 causano l’Ittiosi Arlecchino.

Quali sono le conseguenze dell’individuazione delle mutazioni del gene nell’Ittiosi Arlecchino? In altre parole, c’è qualcosa di cui possono beneficiare i pazienti e le loro famiglie? Un immediato vantaggio è la possibilità di una diagnosi prenatale basata sul DNA, che non era finora possibile, non sapendo quale fosse il gene mutato causa della patologia. Tenuto conto della gravità dell’Ittiosi Arlecchino, che spesso ha un esito letale nei primi giorni di vita, c’è una richiesta di disponibilità di test prenatali nelle famiglie a rischio di ricomparsa della malattia. Finora la diagnosi prenatale era basata sulla biopsia di pelle fetale [fetoscopia], effettuata in una fase avanzata della gravidanza (verso la fine del secondo trimestre). E’ prevedibile che nell’Ittiosi Arlecchino – come per altre gravi genodermatosi– il test prenatale basato sul DNA sostituirà in breve tempo la biopsia fetale. Tale indagine può essere infatti effettuata entro la decima settimana di gestazione attraverso un normale prelievo dei villi coriali oppure ancor prima con l’analisi non invasiva del DNA delle cellule fetali presenti nel circolo sanguigno materno. Infine, la conoscenza delle esatte mutazioni in tali gravi patologie costituisce la base per la successiva realizzazione di strumenti di diagnosi genetica preimpianto [tecnica di fecondazione assistita che consente a portatori sani di selezionare embrioni sani].

Pubblicato sul sito della Fondazione F.I.R.S.T.www.scalyskin.org, tradotto da Felice Geppert e Flavio Minelli.

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